Deutsches Krebsforschungszentrum

Krebsforschung am DKFZ umfasst eine große Anzahl unterschiedlicher Disziplinen beginnend mit der zell- oder molekularbiologischen  Grundlagenforschung bis hin zu den klinischen Studien an Krebspatienten.

Im vergangenen Jahr hat das DKFZ eine neue Einheit zur Wirkstoffentwicklung gegründet, mit der Aufgabe, die Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente zu nutzen. Dazu wurde ein Portfolio von neuen potentiellen Zielen für Medikamente erstellt, mit dessen Hilfe aussichtsreiche Projekte identifiziert und priorisiert werden für eine Entwicklung in der DKFZ Wirkstoffforschungspipeline. Diese beinhaltet zunächst eine standardisierte Targetvalidierung durch eine eigens dafür gegründete Gruppe (finanziert aus Mitteln des „Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung“ (DKTK)) mit anschließender Assayentwicklung und Hochdurchsatzscreen an der DKFZ/EMBL Chemical Biology Core Facility (CBCF). Die CBCF betreibt eine Screening Plattform nach Industriestandard mit einer ausgewählten, chemisch-diversen Bibliothek von 80.000 Substanzen sowie einer Einheit zum molekularen Modellieren für Docking Studien und in silico Screens.

Die identifizierten Hits werden in einer angeschlossenen Chemieeinheit medizinalchemisch zu Leitsubstanzen weiterentwickelt, die in einem großen Panel von Krebszelllinien und normalen Zellen sowie relevanten Tier-Tumormodellen evaluiert werden.

Aktuell entwickeln wir Inhibitoren für eine Phosphatase, eine DNA Methyltransferase, und eine Histon-Deacetylase.

Die weitere Kommerzialisierung von erfolgreichen Projekten wird durch Rahmenverträge mit verschiedenen industriellen Partnern wie Bayer Healthcare erleichtert.

Publikationen

Senyilmaz D., Virtue S., Xu X., Tan C.Y., Griffin J.L., Miller A.K., Vidal-Puig A. and Teleman A.A. Regulation of mitochondrial morphology and function by Stearoylation of TfR1. Nature (2015) [In Press].

Zacherl S., La Venuta G., Müller H., Wegehingel S., Dimou E., Sehr P., Lewis J.D., Erfle H., Pepperkok R., Nickel W. A Direct Role for ATP1A1 in Unconventional Secretion of Fibroblast Growth Factor 2. J. Biol. Chem. (2015) 290: 3654.

Pusch, S., Schweizer, L., Beck, A.C., Lehmler, J.M., Weissert, S., Balss, J., Miller, A.K., and von Deimling, A. D-2-Hydroxyglutarate producing neo-enzymatic activity inversely correlates with frequency of the type of isocitrate dehydrogenase 1 mutations found in glioma. Acta Neuropathol. Commun. (2014) 2: 19.

Klika, K.D., Schüler, P., Miller, A.K. The C6 configuration and syn/anti conformational preference of the bisulfite adducts of deoxyuridine and deoxycytidine by NMR and DFT calculations. Tetrahedron: Asymmetry (2014) 25: 20.

Schumacher, T., Bunse, L., Pusch, S., Sahm, F., Wiestler, B., Quandt, J., Menn, O., Osswald, M., Oezen, I., Ott, M., et al. A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumour immunity. Nature (2014) 512: 324.

Eder, M., Neels, O., Muller, M., Bauder-Wust, U., Remde, Y., Schafer, M., Hennrich, U., Eisenhut, M., Afshar-Oromieh, A., Haberkorn, U., et al. Novel Preclinical and Radiopharmaceutical Aspects of [68Ga]Ga-PSMA-HBED-CC: A New PET Tracer for Imaging of Prostate Cancer. Pharmaceuticals (2014) 7: 779.

Bhuvanagiri M., Lewis J., Putzker K., Becker J.P., Leicht S., Krijgsveld J., Batra R., Turnwald B., Jovanovic B., Hauer C., Sieber J., Hentze M.W., Kulozik A. 5-azacytidine inhibits nonsense-mediated decay in a MYC Dependent Fashion. EMBO Mol. Med. (2014) 6:1593.

Oehme, I., Linke, J.P., Bock, B.C., Milde, T., Lodrini, M., Hartenstein, B., Wiegand, I., Eckert, C., Roth, W., Kool, M., et al. Histone deacetylase 10 promotes autophagy-mediated cell survival. Proc. Natl. Sci. Acad. USA (2013) 110: E2592.

Pautus S., Sehr P., Lewis J., Fortuné A., Wolkerstorfer A., Szolar O., Guilligay D., Lunardi T., Décout J.L., Cusack S. New 7-methylguanine derivatives targeting the influenza polymerase PB2 cap-binding domain. J. Med Chem. (2013) 56: 8915.

Raab, M.S., Breitkreutz, I., Anderhub, S., Ronnest, M.H., Leber, B., Larsen, T.O., Weiz, L., Konotop, G., Hayden, P.J., Podar, K., et al. GF-15, a novel inhibitor of centrosomal clustering, suppresses tumor cell growth in vitro and in vivo. Cancer research (2012) 72: 5374.

Hose, D., Reme, T.,Meissner, T., Moreaux, J., Seckinger, A., Lewis, J., Benes, V., Benner, A., Hundemer, M., Hielscher, T., Shaughnessy, J. D., Jr., Barlogie, B., Neben, K., Kramer, A., Hillengass, J., Bertsch, U., Jauch, A., De Vos, J., Rossi, J. F., Mohler, T., Blake, J., Zimmermann, J., Klein, B., Goldschmidt, H. Inhibition of aurora kinases for tailored risk-adapted treatment of multiple myeloma. Blood. (2009) 113: 4331-4340.

Bartonova, V., Igonet, S., Sticht, J., Glass, B., Habermann, A., Vaney, M. C., Sehr, P., Lewis, J., Rey, F. A., Krausslich, H. G. Residues in the HIV-1 capsid assembly inhibitor binding site are essential for maintaining the assembly-competent quaternary structure of the capsid protein. J. Biol. Chem. (2008) 283: 32024-32033.

Guilligay, D., Tarendeau, F., Resa-Infante, P., Coloma, R., Crepin, T., Sehr, P., Lewis, J., Ruigrok, R. W., Ortin, J., Hart, D. J. Cusack, S. The structural basis for cap binding by influenza virus polymerase subunit PB2. Nat. Struct. Mol. Biol. (2008) 15: 500-506.

Polycarpou-Schwarz, M., Muller, K., Denger, S., Riddell, A., Lewis, J., Gannon, F., Reid, G. Thanatop: a novel 5-nitrofuran that is a highly active, cell-permeable inhibitor of topoisomerase II. Cancer Res. (2007) 67: 4451-4458.

Miller A.K., Hughes C.C., Kennedy-Smith J.J., Gradl S.N., Trauner D. Total synthesis of (-)-heptemerone B and (-)-guanacastepene E. J. Am. Chem. Soc. (2006) 128: 17057-17062.

Fas S.C., Baumann S., Zhu J.Y., Giaisi M., Treiber M.K., Mahlknecht U., Krammer P.H., Li-Weber M. Wogonin sensitizes resistant malignant cells to TNFalpha- and TRAIL-induced apoptosis. Blood. (2006) 108: 3700-3706.

Garcia Boy R., Siedlecki P., Musch T., Kliem H.C., Zielenkiewicz P., Suhai S., Wiessler M., Lyko F. Epigenetic reactivation of tumor suppressor genes by a novel small-molecule inhibitor of human DNA methyltransferases. Cancer Res. (2005) 65: 6305-6311.

Friebolin W., Schilling G., Zöller M., Amtmann E. Antitumoral activity of non-platinum xanthate complexes. J. Med. Chem. (2005) 48: 7925-7931.

Miller A.K., Trauner D. Mining the tetraene manifold: total synthesis of complex pyrones from Placobranchus ocellatus. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (2005) 44: 4602-4606.

Kontakt

  • Dr. Aubry Miller

    Gruppenleiter Wirkstoffforschung

    Deutsches Krebsforschungszentrum

    Im Neuenheimer Feld 580
    69120 Heidelberg

    Telefon: 06221 42-3307
    Fax: 06221 42-3318
    E-Mail: Kontakt

  • Dr. Dirk Kuck

    Projektmanager Helmholtz Wirkstoffforschung

    Deutsches Krebsforschungszentrum

    Im Neuenheimer Feld 580
    69120 Heidelberg

    Telefon: 06221 42-2945
    Fax: 06221 42-2956
    E-Mail: Kontakt