Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

Die Integration von chemischen mit biologischen Disziplinen hat eine lange Tradition am HZI und seinem Vorläuferinstitut, der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung GBF. Im Jahr 2009 hat das HZI gemeinsam mit der Universität des Saarlandes das Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) gegründet. Historisch gewachsen sind Kompetenzen auf den Gebieten der Naturstoffforschung mit großen Erfolgen zur Identifizierung neuer Sekundärmetabolite aus Myxobakterien; das HZI ist das Exzellenzzentrum zu dieser Art von Mikroorganismen. Über 400 diverse komplexe Molekülstrukturen wurden bisher gefunden, von denen viele neben anti-infektiven auch diverse cytotoxische Eigenschaften mit neuartigen Wirkmechanismen zeigen.

Die Abteilung Chemische Biologie wendet HZI-eigene Verfahren der kombinatorischen Chemie für empirische Suchstrategien zur Wirkstofffindung und molekularen Diagnostik an. Die Abteilung betreibt die Screening-Infrastruktur des Instituts, die für Tests im mittleren Durchsatz (bis 30.000 Substanzen) auch unter S3-Bedingungen ausgerüstet ist. Eine spezielle Expertise ist die zellbasierte phänotypische Bioprofilierung durch automatisierte Bildanalyse von Substanzen unbekannter Wirkung gegen eine Datenbank bekannter Substanzen.

Beide Institute haben eine medizinalchemische Abteilung mit besonderer Expertise in der Naturstoffsynthese.

Die Abteilung Molekulare Strukturbiologie des HZI inklusive der „Helmholtz Protein Sample Production Facility“ (PSPF) betreibt mit ihren Aktivitäten in den Bereichen Röntgenkristallographie und NMR-Spektroskopie Strukturforschung von internationalem Rang. Über die Lösung der Strukturen wichtiger Drug-Targets hinaus vermag die Abteilung auch Strukturen von Proteinen im Komplex mit Naturstoffen aufzuklären und trägt damit maßgeblich zum Verständnis und zur Optimierung von Wirkmechanismen bei.

Weitere Module zur Wirkstoffforschung am HZI/HIPS sind genomweite shRNA Screens, BSL2/BSL3 Tierversuchslabore mit einer speziellen Einheit für Infektionsexperimente sowie eine Abteilung für Galenik in Saarbrücken. Enge Kooperationen  bestehen mit der Universität in Hannover zur Naturstoffforschung und der Medizinischen Hochschule in Hannover (MHH) mit Fokus auf Infektionsmedizin. Zur Stärkung der Translationsforschung gründete das HZI im Jahr 2008 gemeinsam mit der MHH das Translationszentrum TWINCORE. Darüber hinaus ist das HZI Partner im Verbund Translationsallianz In Niedersachsen (TRAIN) mit dem Ziel die gesamte Entwicklungskette der medizinischen Forschung von der Entdeckung eines neuen Wirkstoffs bis zum Medikament mit Forschungseinrichtungen in Niedersachsen abzubilden; damit entsteht eine Plattform, um Wirkstoffkandidaten über die präklinische Phase hinaus im akademischen Bereich weiterbringen zu können. Das Screening-Labor des HZI ist eine für akademische Forschung in sehr begrenztem Maße offene Infrastruktur, die im Rahmen des ChemBioNet Wirkstoffsuchprojekte für externe Partner durchführt.

Publikationen

Kling A, Lukat P, Almeida DV, Bauer A, Fontaine E, Sordello S, Zaburannyi N, Herrmann J, Wenzel SC, König C, Ammerman NC, Barrio MB, Borchers K, Bordon-Pallier F, Brönstrup M, Courtemanche G, Gerlitz M, Geslin M, Hammann P, Heinz DW, Hoffmann H, Klieber S, Kohlmann M, Kurz M, Lair C, Matter H, Nuermberger E, Tyagi S, Fraisse L, Grosset JH, Lagrange S, Müller R.
Antibiotics. Targeting DnaN for tuberculosis therapy using novel griselimycins.
Science. 2015 Jun 5;348(6239):1106-12. doi: 10.1126/science.aaa4690.

Baumann S, Herrmann J, Raju R, Steinmetz H, Mohr KI, Hüttel S, Harmrolfs K, Stadler M, Müller R.
Cystobactamids: myxobacterial topoisomerase inhibitors exhibiting potent antibacterial activity
Angew Chem Int Ed Engl. 2014 Dec 22;53(52):14605-9. doi: 10.1002/anie.201409964. Epub 2014 Dec 15.

Surup, F., Viehrig, K., Mohr, K.I., Herrmann, J., Jansen, R. and Müller, R.  Disciformycins A and B: 12-membered macrolide glycoside antibiotics from the myxobacterium Pyxidicoccus fallax active against multiresistant staphylococci, Angewandte Chemie, 2014, 53 (49), 13588-91.  

Storz MP, Maurer CK, Zimmer C, Wagner N, Brengel C, de Jong JC, Lucas S, Müsken M, Häussler S, Steinbach A, Hartmann RW. Validation of PqsD as an anti-biofilm target in Pseudomonas aeruginosa by development of small-molecule inhibitors. J Am Chem Soc. 2012 Oct 3;134(39):16143-6.

Hoffmann, Holger; Kogler, Herbert; Heyse, Winfried; Matter, Hans; Caspers, Michael; Schummer, Dietmar; Klemke-Jahn, Christine; Bauer, Armin; Penarier, Geraldine; Debussche, Laurent; Brönstrup, Mark. Discovery, Structure Elucidation, and Biological Characterization of Nannocystin A, a Macrocyclic Myxobacterial Metabolite with Potent Antiproliferative Properties. Angewandte Chemie (2015), in press.

Nickeleit, I., Zender, S., Sasse, F., Geffers, R., Brandes, G., Sörensen, I., Steinmetz, H., Kubicka,S., Carlomagno, T., Menche, D., Buer, J., Gossler, A., Manns, M.P., Kalesse, M., Frank, R. & Malek, N.P.  Argyrin A reveals a critical role for the tumor suppressor protein p27kip1 in mediating anti-tumor activities in response to proteasome inhibition. Cancer Cell. (2008)14: 23-35.

Mukhopadhyay, J., Das, K., Ismail, S., Koppstein, D., Jang, M., Hudson, B., Sarafianos, S., Tuske, S., Patel, J., Jansen, R., Irschik, H., Arnold, E., Ebright, R. H. The RNA Polymerase "Switch Region" is a Target for Inhibitors. Cell (2008) 135: 295-307.

Kontakt

  • Prof. Dr. Mark Brönstrup

    Koordinator Helmholtz-Wirkstoffforschung

    Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI)
    38124 Braunschweig

    Telefon: 0531 6181-3400
    E-Mail: Kontakt

  • Prof. Dr. Marc Stadler

    Leiter der Arbeitsgruppe Mikrobielle Wirkstoffe

    Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

    Inhoffenstraße 7
    38124 Braunschweig

    Telefon: 0531 6181-4240
    E-Mail: Kontakt

  • Prof. Dr. Rolf Müller

    Koordinator Helmholtz-Wirkstoffforschung

    Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS)
    Universität des Saarlandes
    66123 Saarbrücken

    Telefon: 0531 6181-3400
    E-Mail: Kontakt