Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt

Automation für Highthroughput-Screenings in der Assay Development and Screening Facility des HMGU (Quelle: HMGU)

Das HMGU erforscht das komplexe Zusammenspiel von individueller genetischer Prädisposition und Umwelteinflüssen bei der Entstehung chronischer Krankheiten. Im Rahmen einer „Projektplattform Chemische Biologie“ werden mehrere Entwicklungsprojekte durchgeführt, die hochrelevante biomedizinische Fragestellungen bearbeiten. Diese haben das Ziel, neue Wirkstoffe zu identifizieren, mit denen innovative Zielstrukturen, wie z. B. Protein-Protein-Interaktionen, inhibiert werden können.

Am HMGU existieren verschiedene Plattformen um verschiedene Aspekte der frühen Wirkstoffentwicklung in vitro und in Zellen zu unterstützen, wie Proteinexpression, Assay Development und Screening, sowie strukturbasierte Wirkstoffentwicklung mittels NMR-Spektroskopie und Röntgenstrukturanalyse. Die Assay Development & Screening Platform des HMGU entwickelt in vitro und (sterile) zellbasierte Assays, einschließlich Stamm- und iPS Zellen. Die Metabolomic Validation Platform (metDRUG) hilft metabolische Toleranz und Sicherheit zu einem frühen Zeitpunkt der Wirkstoffentwicklung einzuschätzen durch quantitative Analyse von Metaboliten in zellulären Signalwegen.

Zur Unterstützung der Helmholtz-Wirkstoffforschung besitzt das HMGU spezifische Expertise und Infrastrukturen auf dem Gebiet der Strukturbiologie und strukturbasierten Wirkstoffentwicklung, um die Interaktion von Proteinen mit kleinen chemischen Molekülen zu analysieren. Im Rahmen des gemeinsam von HMGU und der TUM betriebenen Bayerischen NMR-Zentrums (BNMRZ) wird strukturbiologische Forschung auf höchstem internationalem Niveau durchgeführt. Das BNMRZ ist eines der führenden NMR-Zentren in Deutschland und wichtiger Partner der Roadmap Strukturbiologie der Helmholtz-Gemeinschaft. Am HMGU werden NMR-detektiertes Fragment-basiertes Screening, Hitvalidierung und Strukturanalyse von Target Proteinen mit Liganden mittels NMR-Spektroskopie durchgeführt.

Theoretisch arbeitende Gruppen entwickeln in silico ADME/T Modelle zur Vorhersage von biologischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften von Molekülen und analysieren die systemischen Auswirkungen von Wirkstoffen zur Modellierung metabolischer Netzwerke. Die Ergebnisse aus der Grundlagenforschung werden von den Klinischen Kooperationsgruppen am HMGU aufgenommen und mit dem Ziel der klinischen Prüfung entwickelt.

Für die weiterführende Wirkstoffentwicklung steht am HMGU die Deutsche Mausklinik zur Verfügung, eine international ausgewiesene wissenschaftliche Plattform zur standardisierten Phänotypisierung von Mausmodellen, die auch Partner in europäischen Konsortien ist (z. B. Infrafrontier). Zusammen mit den Kompetenzen im Bereich Metabolomics können die Aktivität und Nebeneffekte von Wirkstoffen in Mausmodellen für menschliche Erkrankungen untersucht werden.

Die erfolgreiche Translation von biomedizinischer Grundlagenforschung bis zur klinischen Anwendung am HMGU wurde mit der Zulassung von Removab®, einem biopharmakologischen Medikament für die Behandlung der malignen Ascites, demonstriert.

Technische Universität München

Am Department Chemie der TU München werden grundlegende Fragestellungen aus dem Bereich der Proteinforschung bis hin zur Wechselwirkung von Proteinen mit Wirkstoffen untersucht. Dabei besitzt das Department Chemie ausgewiesene Expertise im Bereich der biomolekularen NMR-Spektroskopie und der Protein-Kristallographie.

Die biochemische Forschung ist eingebettet in den CIPSM DFG Exzellenzcluster (Center for Integrated Protein Science Munich).

Das Department Chemie weist international herausragende Kompetenzen in den Bereichen der Synthesechemie (Methodenentwicklung und Totalsynthesen von Naturstoffen) und der biologischen und medizinischen Chemie wie z. B. die strukturbasierte Entwicklung von Peptidomimetika als Integrininhibitoren sowie Proteasominhibitoren auf.

Publikationen

Corsini L., Bonnal S., Basquin J., Hothorn M., Scheffzek K., Valcárcel J., Sattler M. U2AF-homology motif interactions are required for alternative splicing regulation by SPF45. Nat. Struct. Mol. Biol. (2007) 14: 620-629.

Ferch U., Kloo B., Gewies A., Pfänder V., Düwel M., Peschel C., Krappmann D., Ruland J. Inhibition of MALT1 protease activity is selectively toxic for activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells. J. Exp. Med. (2009) 206: 2313-2320.

Kremb S., Helfer M., Heller W., Hoffmann D., Wolff H., Kleinschmidt A., Cepok S., Hemmer B., Durner J., Brack-Werner R. EASY-HIT: HIV full-replication technology for broad discovery of multiple classes of HIV inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother. (2010) 54:5257-68. European Patent Nr. 101 30 155. US Patent Application Nr. 10/176,010.

Simon B., Madl T., Mackereth C.D., Nilges M.,  Sattler M. An efficient protocol for NMR-based structure determination of protein complexes in solution. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (2010) 49: 1967-1970.

Trivedi, C.M., Luo, Y., Yin, Z., Zhang, M., Zhu, W., Wang, T., Floss, T., Goettlicher, M., Noppinger, P.R., Wurst, W., Ferrari, V.A., Abrams, C.S., Gruber, P.J. and Epstein, J.A. Hdac2 regulates the cardiac hypertrophic response by modulating Gsk3 beta activity. Nat. Med. (2007) 13: 324-331.

Böttcher, T., Sieber, S.A. Showdomycin as a versatile chemical tool for the detection of pathogenesis associated enzymes in bacteria. J. Am. Chem. Soc. (2010) 132: 6964–6972.

Delgado O., Müller H. M., Bach T. Concise Total Synthesis of the Thiazolyl Peptide Antibiotic GE2270 A. Chem. Eur. J. (2008) 14: 2322-2339.

Doedens L., Opperer F., Cai M., Beck J. G., Dedek M., Palmer E., Hruby V. J., Kessler H. Multiple N-methylation of MT-II backbone amide bonds leads to melanocortin receptor subtype hMC1R selectivity; pharmacological and conformational studies. J. Am. Chem. Soc (2010) 132: 8115-8128.

Groll M., Schellenberg B., Bachmann AS., Archer CR., Huber R., Powell TK., Lindow S., Kaiser M. and Dudler R. A plant pathogen virulence factor inhibits the eukaryotic proteasome by a novel mechanism. Nature. (2008) 452: 755-758.

Hessling, M., Richter, K. & Buchner, J. Dissection of the ATP-induced conformational cycle of the molecular chaperone Hsp90. Nature Struct. & Mol. Biol. (2009) 16, 287 – 293; Patent: Hessling, M., Richter, K. and Buchner, J. Verfahren zur Identifizierung, Validierung und Optimierung von Hsp 90-Inhibitoren (2009) Patent PCT/EP 2009/061952.

Kontakt

  • Prof. Dr. Michael Sattler

    Institut für Strukturbiologie

    Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt

    Ingolstädter Landstraße 1
    85764 Neuherberg

    Telefon: 089 3187-3800
    Fax: 089 3187-193800
    E-Mail: Kontakt

  • Prof. Dr. Thorsten Bach

    Department Chemie

    Technische Universität München

    Lichtenbergstraße 4
    85747 Garching

    Telefon: 089 289-13300
    Fax: 089 289-14386
    E-Mail: Kontakt