Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin

Vier 384-Kanal-Pipetiersysteme ermöglichen es, an einem Tag bis zu 120.000 Verbindungen auf ihre biologische Aktivität zu testen. Fotos: Jens von Kries / Copyright: FMP

Der Schwerpunkt der Forschung des MDC liegt in der Aufklärung der molekularen Krankheitsursachen mit dem Ziel, die gewonnenen Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu übertragen.

Ein wichtiges Ziel ist dabei die Identifizierung neuer Zielstrukturen für therapeutische Ansätze. Eine wesentliche Grundlage der wissenschaftlichen Arbeiten sind die am MDC verfügbaren Tiermodelle. Die wichtigste Ressource sind über 1.000 transgene Mausstämme, von denen etwa die Hälfte am MDC generiert wurde. Dazu kommen ca. 100 verschiedene Rattenstämme, die alle am MDC generiert wurden. Aber auch einfachere Modelle wie Zebrafisch, Krallenfrosch, Fruchtfliege, Plattwurm und Hefe stehen am MDC zur Verfügung.

Das MDC ermöglicht den Zugang zu spezialisierten Zellkulturen für in vitro-Testsysteme aus den am Institut entwickelten Tiermodellen. Über das geplante in vivo-Pathophysiologielabor (IPL) wird das MDC Tiermodelle und die Möglichkeiten für Langzeitstudien am lebenden Tier zur Verfügung stellen.

Darüber hinaus hat das MDC eine langjährige strategische Partnerschaft mit dem Nachbarinstitut FMP. Gemeinsam mit dem FMP hat das MDC seit 2003 eine professionelle Infrastruktur für Wirkstoffsuchen im Hochdurchsatz für den offenen Zugang von akademischen Projekten etabliert. Bisher konnten für das MDC bereits mehrere Projekte erfolgreich bearbeitet werden. So konnten z.B. erste Hits für Chemokinrezeptor-Antagonisten für eine therapeutische Strategie für chronisch entzündliche Autoimmunkrankheiten, neue Ansätze zur Behandlung von Störungen des Serotoninstoffwechsels, der eine Vielzahl von psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen verursacht, oder auch Inhibitoren für spezifische Protein-Tyrosin-Phosphatasen (PTPs) zur Inhibition der Zellwanderung, einer Metastasierung von Tumoren, identifiziert werden. Die Infrastruktur der Screening Unit wurde erst vor kurzem durch das MDC um eine siRNA-Plattform für genomweite RNAi-Screens erweitert.

Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie

Seinem Widmungsauftrag gemäß betreibt das FMP Grundlagenforschung auf dem Gebiet der molekularen Pharmakologie. Ein zentrales Tätigkeitsfeld des Institutes besteht in der Identifizierung neuer Ziel- und Leitstrukturen, die zur Entwicklung von neuen pharmakologischen Ansätzen in der Therapie von Krankheiten führen können. Die Forscher des Instituts beschäftigen sich vorrangig mit der Struktur, Funktion und Wechselwirkungen von Proteinen. Schwerpunkt hierbei ist die Untersuchung der Wirkung von niedermolekularen Substanzen auf die Funktion der Proteinsysteme in Zellen. Diese Arbeiten werden von einer zentralen Infrastruktur unterstützt. Das FMP führt die zentrale Substanzsammlung des ChemBioNet. Ein automatisiertes Substanzlager in Kombination mit einem etablierten Substanzmanagement sichert die Qualität der Screening-Bibliothek. Computer-gestützte Strategien zum Bibliotheksdesign und zur Auswertung von Screening-Kampagnen vervollständigen die Screening-Plattform des FMP. Es wird ein breites Spektrum an Assaytechnologien angeboten (Assayrobotik, UV/VIS/Fluoreszenz-Reader, automatisierte Mikroskope, xCELLigence Impedanz-Reader, Labchip-System etc.); eine Datenbank und professionelle Software (PipelinePilot) stellt die Zugänglichkeit aller Daten und den Datentransfer zwischen den einzelnen Partnern sicher. Die Screening-Plattform des FMP ist eine für akademische Forschung offene Infrastruktur. Das FMP hat einen europaweiten Zusammenschluss ähnlicher Screening Plattformen initiiert. Mit EU-Förderung koordiniert das FMP den Aufbau eines Netzwerkes (EU-OPENSCREEN) mit dem Ziel akademische Wirkstoffsuchen europaweit effektiv zu nutzen. Die Ergebnisse fließen in einer europäischen Datenbank zusammen und dienen als Grundlagen für weitere Forschungen.

Publikationen

Bieschke, J., Russ, J., Friedrich, R.P., Ehrnhoefer, D.E., Wobst, H., Neugebauer, K., Wanker E.E. EGCG remodels mature alpha-synuclein and amyloid-beta fibrils and reduces cellular toxicity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2010) 107: 7710-7715.

Dickhaut K., Hoepner S., Eckhard J., Wiesmueller K.H., Schindler L., Jung G., Falk K., Roetzschke O. Enhancement of tumour-specific immune responses in vivo by 'MHC loading-enhancer' (MLE). PLoS One (2009) 4: e6811.

Ehrnhoefer, D.E., Bieschke, J., Boeddrich, A., Herbst, M., Masino, L., Lurz, R., Engemann, S., Pastore, A., Wanker, E.E. EGCG redirects amyloidogenic polypeptides into unstructured, off-pathway oligomers. Nat. Struct. Mol. Biol. (2008) 15: 558-566.

Hellmuth K., Grosskopf S., Lum C.T., Würtele M., Röder N., von Kries J.P., Rosario M., Rademann J. and Birchmeier W. Specific Inhibitors of the Protein Tyrosine Phosphatase Shp2 Identified by High-throughput Docking. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2008) 105: 7275-7280.

Lygren B., Carlson C.R., Santamaria K., Lissandron V., McSorley T., Litzenberg J., Lorenz D., Wiesner B., Rosenthal W., Zaccolo M., Taskén K., Klussmann E. AKAP complex regulates Ca2+ re-uptake into heart sarcoplasmic reticulum. EMBO Rep. (2007) 8:1061-1067.

Jehle S., Rajagopal P., Bardiaux B., Markovic S., Kühne R., Stout J.R., Higman V.A., Klevit R.E., van Rossum B.J., Oschkinat H. Solid-state NMR and SAXS studies provide a structural basis for the activation of αBcrystallin oligomers. Nat. Struct. Mol. Biol. (2010) 17: 1037-1042

Weinert S., Jabs S., Supanchart C., Schweizer M., Gimber N., Richter M., Rademann J., Stauber T., Kornak U., Jentsch T.J. Lysosomal Pathology and Osteopetrosis upon loss of H+‐driven Lysosomal Cl-Accumulation. Science. (2010) 328: 1401-1403

Ahsanullah, Schmieder P., Kühne R., Rademann, J. Metal-free, regioselective triazole ligations deliver locked cis-peptide mimetics. Angew. Chem. Int. Ed. (2009) 48: 5042-5045

Podust L.M., Quellet H., von Kries J.P., de Montellano P.R. Interaction of Mycobacterium tuberculosis CYP130 with heterocyclic arylamines. J. Biol. Chem. (2009) 284: 25211-25219

Hellmuth K., Grosskopf S., Lum C.T., Würtele M., Röder N., von Kries J.P., Rosario M., Rademann J., Birchmeier W. Specific Inhibitors of the Protein Tyrosine Phosphatase Shp2 Identified by High-throughput Docking. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2008) 105: 7275-7280

Kontakt

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  • Dr. Jens von Kries

    Leiter der Screening Unit

    Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie im Forschungsverbund Berlin e.V.

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