Strukturbasierte rationale Wirkstoffentwicklung

Beispiel eines Wirkstoffkandidaten, der mittels strukturbasierter Wirkstoffentwicklung optimiert wurde, um einen wichtige Protein-Protein Wechselwirkung in der Krebsentstehung zu inhibieren. Der Wirkstoffkandidat ist als Strichmodell gezeigt, das Targetprotein als Oberfläche. (Quelle: G. Popowicz, HMGU)

Die strukturbasierte Wirkstoffentwicklung ermöglicht das rationale Design von Inhibitoren und Leitstrukturen anhand von atomar aufgelösten Raumstrukturen. Sie hat wesentlich zur Entwicklung zahlreicher Therapeutika beigetragen, wie z.B. Inhibitoren von HIV Protease, Abl Kinase (Imatinib) oder Bcl-2 Proteinen.

Röntgenstrukturanalyse und NMR-Spektroskopie werden hierbei komplementär zur Strukturbestimmung der Targetproteine verwendet, um Pharmakophore zu identifizieren und anschließend durch in silico Screening potentielle Liganden zu finden. Hits aus Highthroughput-Screens (HTS) (z.B. basierend auf in vitro Bindungsassays wie Fluoreszenzpolarisation, Alphascreen etc.) werden durch Strukturanalyse oder NMR validiert. Fragment-basiertes Screening mittels NMR ist etabliert am HMGU und am FMP. Im Verbund der Helmholtz Gesundheitszentren (HMGU, HZI, FZJ, MDC/FMP) existiert eine herausragende international kompetitive Infrastruktur und Expertise in Strukturbiologie und strukturbasierter Wirkstoffentwicklung.

 

Koordinator

  • Prof. Dr. Michael Sattler

    Institut für Strukturbiologie

    Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt

    Ingolstädter Landstraße 1
    85764 Neuherberg

    Telefon: 089 3187-3800
    Fax: 089 3187-193800
    E-Mail: Kontakt

Wissenschaftler

Ulrike Uhrig, EMBL

Hartmut Oschkinat und
Ronald Kühne, FMP

Birgit Strodel und
Dieter Willbold, FZJ

Ana Messias, HGMU/TUM

Dirk Heinz, Cristiane Ritter
und Rolf Hartmann, HZI/HIPS     

Udo Heinemann, MDC